مقدمه

بدن انسان داراي توانايي براي تشخيص سلولهاي خودي از غير خودي است و اين قابليت تمايز در قدرت رد پيوند پوست و اعضاي بدن و همچنين در انتفال خون كاملا مشخص است . سيتم نظارت ايمني به طور دائم نوع ساختمان مولكولي روي سلولها و بافتهاي بدن را كنترل ميكند . تا زماني كه اين آنتي ژن هاي سطح سلولي همخوان بوده و بخشي از خودي ها باشند هيچ گونه واكنشي بر ضد آنها انجام نخواهد شد . هرگاه سيستم ايمني آنتي ژن سطح سلولي اي را پيدا كند كه به عنوان خودي شناخته نشود به آن حمله ميكند و نابودي سلولهاي بيگانه به سرعت اتفاق خواهد افتاد .
سيستم ايمني و پادتن ها در شناسايي و نابود كردن پادگنهاي سلولهاي خارجي نقش دارند . در دفع سلول و بافت مثلا در موارد پيوند بافت ، انتقال خون و اكثر بيماري هاي خود ايمني روش عمده سيستم ايمني در رد پيوند بواسطه سلولهايي همچون سلولهاي ارائه كننده پادگن - سلولهاي T كمكي و سلولهاي T سيتوتوكسيك انجام ميشود . اين مقاله بيان ميكند كه چگونه اين سلولها پادگن خارجي را شناسايي ميكنندو همچنين همچنين عمل متقابل آنها را با يكديگر ، سلولهاي ديگر سيستم ايمني و سلولهاي ديگر سيستم ايمني را نشان خواهد داد . در ابتدا به بيان انواع آنتي ژن - روش تشخيص سلولهاي T  و گيرنده هاي سلولهاي T  ( كه براي اتصال و قفل شدن به آنتي ژن ها به كار ميروند ) ميپردازيم :

پادگنهاي سازگاري نسجي ( Major Histocompatibility Complex ) :

كلاس هاي متعددي از آنتي ژن هاي سطح سلولي وجود دارد كه در پذيرفتن يا رد كردن سلولها در پيوند ها يا انتقال خون موثرند كه مهمترين آنها MHC است . MHC در گونه هاي مختلف اسامي گوناگون دارد . مثلا در موش تحت عنوان H -2  و در انسان HLA ( پادگن گلوبول سفيد خون ) نام دارد . ولي ما به طور كلي آنرا MHC ميناميم كه به طور فراگير براي تمام گونه ها به كار برده ميشود .
MHC ها در انسان توسط يك گروه ژني كه با هم و در محل كروموزوم ششم قرار دارند كد ميشوند . چند صد ژن كار كد كردن اين مولكول را به عهده دارند كه در سه گروه طبقه بندي مي شوند :

ژن هايي كه كلاس 1 مولكول را كد ميكنند .
ژن هايي كه كار كد كردن كلاس 2 مولكول را به عهده دارند .

ژنهايي كه كد كردن مولكول كلاس 1 را انجام ميدهند . ما توجه خود را تنها به كلاس 1 و 2 مولكول MHC معطوف ميكنيم , گروه ژني كد كننده كلاس 3 عمل كد كردن بعضي مولكول هايي را كه در سيستم كمپلمان درگير هستند را به عهده دارد . ژنها هر يك در موضع خود و نزديك به يكديگر قرار دارند . در انسان ژن هاي كلاس 2 خود به 3 گروه تقسيم ميشوند كه آنها را گروه هاي ژني DP , DQ و DR ميناميم . بعد از آن در قسمت مياني , ژن هاي كلاس 3 قرار دارند و در انتهاي ديگر اين دسته ژني ژن هاي كلاس 1 قرار دارند كه به سه گروه A , B و C تقسيم ميشوند .

كلاس 1 مولكول MHC از نظر ساختمان از كلاس 2 متمايز است . كلاس 1 از يك زنجيره بزرگ پلي پپتيدي تشكيل شده كه زنجيره آلفا نام دارد و توسط ژنهاي كلاس 1 مولكول MHC كد شده ، 45 كيلو دالتن وزن دارد . يك زنجيره كوچك بتا هم با وزن مولكولي 12 كيلو دالتن روي زنجيره آلفا قرار دارد ولي توسط ژنهايي غير از ژنهاي MHC كد ميشود . زنجيره آلفا ميتواند از محل ژنهاي زيرگروههاي A , B يا C بوجود آيد و لذا بيش از يك نوع مولكول MHC وجود دارد .
مولكول هاي كلاس 2 همگي توسط ژنهاي MHC كد ميشوند و از دو زنجيره پلي پپتيدي يكسان با حدودا 30 كيلو دالتن وزن تشكيل شده اند كه اين ها هم يكي آلفا و ديگري بتا نام دارند . اين زنجيره ها ميتوانند از گروه هاي ژني DP , DQ و DR بوجود ميايند و در مورد اين كلاس هم مشابه مورد قبلي بيش از يك نوع مولكول MHC داريم . در كل جمعيت انساني تا كنون بيش از 40 نوع مولكول MHC كلاس 2 شناخته شده و با وجودي كه همگي داراي ساختمان پايه يكساني هستند ولي از نظر ساختمان مولكولي با يكديگر متفاوتند . به همين شكل حدود 80 گونه از كلاس 1 اين مولكول وجود دارد .

تعيين اين كه هر شخص كدام يك از مولكولهاي كلاس 1 و 2 را در بدن خود دارد به آساني امكان پذير است . ژنهاي MHC مركز توجه براي انجام تحقيقات هستند چون ساختمانهايي كه آنها كد ميكنند ( مولكول MHC ) داراي نقش بسيار مهمي در سيستم ايمني هستند . ممكن است در مقالات و يا در كنفرانس هاي علمي به  واژه HLA - B17 برخورد كنيم . اين واژه به معناي آنتي ژن گروه B انساني با لوكوس شماره 17 است . و به همين صورت كلمه HLA - DR 11 به معناي آنتي ژن لوكوسيت انساني است كه توسط لوكوس شماره 11 ژني در منطقه DR كد ميشود . براي هر منطقه ژني روي يك كروموزوم چندين قطعه كد DNA ميتواند وجود داشته باشد كه هر يك تحت عنوان يك آلل ناميده ميشوند . بطور مثال بعضي افراد آللي را دارند كه چشمان سبز رنگ را كد ميكند . آللهاي مشابه ميتواند در محل ژني مشابه قرار گرفته چشمان را قهوه اي يا آبي كند . همچنين بايد به ياد داشت كه براي هر موقعيت ژني دو آلل وجود دارد كه هر كدام از يكي از والدين گرفته ميشوند .

به دليل اين كه آنتي ژن هاي MHC به صورت اساسي در سيستم ايمني بدن درگير هستند , از نظر تعيين درجه و ميزان پاسخ سيستم ايمني به يك پادگن اهميت دارند . از بين ژنهاي بسيار زيادي كه MHC را كد ميكنند بعضي مولكولهاي MHC با ويژگي هاي تحريكي بالاتر در مقايسه با ديگران توليد ميكنند . منظور از بيان اين مطلب اين است كه مولكولهاي MHC احتمالا در ايجاد حالات خود ايمن هم نقش دارند و به نظر ميرسد كه بعضي آلل هاي ژني معين داراي استعداد بيشتري براي به وجود آوردن بيماري هاي خود ايمن دارند .

در بدن سالم انسان مولكولهاي MHC را ميتوان تقريبا روي تمام انواع سلولها يافت و اين مولكولها در چگالي از سلولي به سلول ديكر متفاوتند . هرچند مولكولهاي كلاس 2 انحصاري بوده به لنفوسيت هاي B , سلولهاي فاگوسيت كننده ( بويژه سلولهايي كه در عرضه آنتي ژن فعالند ) , سلولهاي وابسته به موقعيت پوششي و تعداد كمي از سلولهاي T محدود ميشوند . البته مولكولهاي كلاس 2 معمولا روي تعداد كمي از سلولهاي تخصص يافته وجود دارند و ميتوانند در واكنشهاي التهابي يا حالات خود ايمني فعال شوند .

مولكولهاي MHC اولين و بهترين راه مورد استفاده سيستم ايمني براي تشخيص سلولهاي خودي و بافت بيگانه هستند . سلولهاي ايمني , مولكولهاي MHC روي سطح سلولها را كنترل ميكنند , اگر اين مولكول با الگويي كه سيستم ايمني از مولكولهاي MHC دارند مطابق باشد , سلولهاي سيستم ايمني فعال نخواهند شد . ولي اگر اين مولكولها بيگانه باشند , سيستم ايمني به آنها پاسخ خواهد داد . البته مطمئنا اين سيستم تنها روش سيستم ايمني براي تشخيص بافت هاي خودي و بيگانه نيست .  در هنگام انتقال خون يا بافت از شخصي به شخص ديگر پزشكان بايد مولكولهاي سازگاري نسجي مانند مواردي كه در سيستم ABO و سيستم رئوس فعالند را كنترل كنند .

كلاس 1 مولكول MHC :

مولكولهاي MHC در بدن ما نقش ديگري هم دارند و آن حاضر كردن آنتي ژن هاي سطح سلولي ديگر سلولها براي ارائه به سلولهاي T به منظور تشخيص خودي از بيگانه است . سلولهاي T در عمل نابينا هستند ، به اين معنا كه با اين كه ميتوانند مولكولهاي MHC  را شناسايي كنند ولي به طور مستقل قادر به تشخيص هر نوع آنتي ژن ديگري مانند آنتي ژن هاي ويروسي ، باكتريايي و .... نيستند و براي انجام اين كار بايد آنتي ژن ها به آنها ارائه شود و اين كار را مولكول MHC انجام ميدهد . كلاس 1 مولكول MHC تقريبا روي تمام سلولها يافت شده آنتي ژن ها را به سلولهاي T سيتوتوكسيك ارائه ميكنند . در حالي كه كلاس 2 اين مولكولها كه روي سلولهاي ارائه كننده پادگن قرار دارند ، آنتي ژن ها را به سلولهاي T كمكي ارائه ميكنند .
                                
غشاي سلولي يك ساختمان بسيار سيال است كه مولكولهاي درون آن ميتوانند به اطراف حركت كرده ، با يكديگر در تماس باشند . كلاس 1 مولكولهاي MHC به سوي سطح سلولها مهاجرت كرده ؛ عمل شناسايي مولكولهاي آنتي ژني را به عهده ميگيرد . اين مولكولها مزيت ويژه اي براي گرفتار كردن و چسبيدن به آنتي ژن هاي ويروسي دارند كه فقط در هنگامي انجام ميشود كه سلول به ويروس آلوده سده باشد . مولكولهاي MHC خود را به مولكولهاي آنتي ژني ديگر پيوند ميزنند و براي اين كار هيچ تفاوتي بين پادگنهاي خودي و غير خودي قائل نيستند . اين مولكولها ( مولكولهاي MHC ) مانند آنتي بادي ها ( پادتن ها ) نيستند كه تنها نوع خاصي از پادگن را شناسايي كنند . هر مولكول MHC ميتواهند به محدوده وسيعي از آنتي ژن ها ( نه همه آنها ) متصل شده ، آنها را ارائه كند . لذا همانطور كه توضيح داده شد ، ما هر يك تعداد مشخص و مختلفي از مولكولهاي MHC داريم كه هر نوع آنها ويژگي مشخصي براي ارائه پادگن به سلولهاي T دارند .

به دليل اين كه مولكولهاي MHC به طور مشخصي در روش اتصال به آنتي ژن ها قابل تغيير بوده قدرت انعطاف  پذيري دارند ، نقاط مختلفي از يك مولكول آنتي ژن ميتواند به سلول T سيتوتوكسيك ارائه شود . مولكولهاي MHC يكسان ، در فعل و انفعالات خود بيش از انواع ديگر موثرند و اين بدليل ويژگي خاص اين مولكولهاست كه اين ويژگي قدرت سلولهاي T سيتوتوكسيك را در برابر پادگن مشخص ميكند . اين كار به ما كمك ميكند تا مشخص كنيم قدرت واكنش ايمني در برابر پادگن تا چه اندازه خواهد بود . ارائه كردن پادگن ها از نقاط مختلف توسط مولكولهاي MHC باعث تضمين شدن فعاليت بيش از يك نوع از سلولهاي سيتوتوكسيك عليه يك آنتي ژن مي شود .

كلاس 2 مولكولهاي MHC :
مولكولهاي كلاس 1 تقريبا روي تمام سلولها يافت ميشوند و سلولهاي T سيتوتوكسيك را در حالت عفوني يا تخريب بافتي به حالت آماده باش در مياورند . ولي مولكولهاي نوع 2 نقش ديگري دارند و به طور طبيعي به حضور روي سلولهاي عرضه كننده پادگن ( سلولهاي APC ) محدود ميشوند . اين سلولها ، سلولهاي بيگانه خواري هستند كه خرده ها و باقيمانده هاي بافتي را ميبلعند و داراي استعداد بالقوه اي براي بلعيدن ذرات پادگني هم هستند . سلولهاي APC هيچ تفاوتي بين آنچه ميبلعند قائل نيستند و اين مواد ميتوانند خودي يا غير خودي باشند . ماده فاگوسيتي در كنار سلولها به قطعات كوچك تقسيم ميشود و سپس به سطح سلولهاي APC منتقل ميشوند . در اين محل مولكولهاي MHC كلاس 2 به ذرات پادگني آماده براي ارائه شدن مي چسبند . به دليل اين كه اين پادگن ها مراحل مختلف آماده شدن را طي كرده اند ، بسيار كوچكتر از پادگنهايي هستند كه مولكولهاي كلاس 1 ارائه ميكنند .  در واقع تفاوتهاي ساختماني در مولكولهاي كلاس 2 به اين معناست كه آنها تنها مياوانند پادگن هاي كوچك كه مراحل مختلف آماده سازي را طي كرده اند ارائه نمايند . مولكولهاي كلاس 2 همانند كلاس 1 در چگونگي اتصال به يك پادگن و محل ارائه كرئن پادگن قابل انعطاف هستند و يك آنتي ژن مشخص ميتواند با روشهاي متعدد ارائه شده باعث ايجاد پاسخ هاي مختلف ايمني از سلولهاي مختلف شود . سلولهاي T  كمكي سلولهاي پاسخ دهنده به پادگن هاي ارائه شده توسط MHC كلاس 2 هستند . اين سلولها در كمك به فعاليت  سلولهاي T سيتوتوكسيك و همچنين توليد آنتي بادي توسط سلولهاي B درگير هستند . از اين رو فعاليت سلولهاي T كمكي در دفاع كلي بدن در برابر عوامل بيماريزا بسيار مهم است . گيرنده سلولهاي T : همانطور كه ميدانيم سلولهاي B از آنتي بادي ها كه به سطح سلولهاي آنها چسبيده براي پاسخ دادن به پادگن هاي خارجي استفاده ميكنند . همزمان با اين كار شروع به ساختن آنتي بادي هاي بيشتر كرده آنها را به درون جريان خون وارد ميكنند . سلولهاي T داراي گيرنده هايي براي يافتن پادگن هاي خارجي هستند . اين گيرنده ها ( TCR ها ) در ساختمان و روش متصل شدن به پادگن تا حدي شبيه به آنتي بادي ها هستند و در حقيقت TCR ها و آنتي بادي ها به طور تكاملي با يكديگر در تقابل هستند . در حقيقت ، كلاس 1 و 2 MHC ، TCR ها ، آنتي بادي ها ، CD 4 و CD 8 و گيرنده هاي سلولهاي T همگي در ساختمان شبيه به هم بوده و همه جزو ابر خانواده اي به نام ايمونوگلوبولين ها طبقه بندي ميشوند . با اينكه ايمونوگلوبولين ها همان آنتي بادي ها هستند ، همان TCR ها ، MHC ها و ... هم هستند و لغت ايمونوگلوبولين ها ماهيت و ساختمان مولكولي آنها را بيان ميكند . آنتي بادي ها ، TCR ها و ... همگي از يك يا چند زنجيره پلي پپتيدي با پيوند هاي دي سولفيد و در هم حلقه خورده تشكيل شده اند . حلقه هاي پلي پپتيدي قسمت گلوبولار را تشكيل ميدهند و ساختمان كلي اين مولكولها در سيستم ايمني هم اهميت دارد . لذا كلمه ايمونوگلوبولين چيزي بيش از آنتي بادي را توصيف ميكند .

TCR ها تنها هنگامي به پادگن ها متصل ميشوند كه پادگن ها توسط مولكولهاي MHC ارائه شده باشند . هر سلول T ميتواند باعث تحريك ( بيان ) تعداد متعدي از TCR ها در سطح خود شود البته TCR ها قادرند تنها به يك پادگن متصل شوند . يك سلول T متفاوت ، داراي TCR هاي مختلفي خواهد بود كه به ساختمانهاي پادگني مختلف متصل ميشوند . بنابراين جمعيت سلولهاي T تقريبا ً مشابه جمعيت سلولهاي B خواهد بود . هر سلول تنها ميتواند يك پادگن را شناخته به آن پاسخ دهد ؛ ولي در كل ، جمعيت سلولهاي T در عمل به تمام انواع پادگن هايي كه ما احتمالا ً در طول زندگي با آنها برخورد داشته ايم پاسخ مي دهد .


مولكولهاي CD 4 و CD 8 :

TCR ها به خودي خود قادر به شناختن پادگن نيستند ، بلكه بايد پادگن در ابتدا به يك مولكول MHC بچسبد و بعد به TCR ارائه شود . ضمن اين كه TCR ( گيرنده هاي سلولهاي T ) هاي روي سلولهاي T كمكي تنها مولكولهاي كلاس 2 و TCR هاي روي سلولهاي T سيتوتوكسيك نيز تنها كلاس 1 مولكول MHC را ميشناسند . در ضمن براي مشخص كردن اين كه سلولهاي T سيتوتوكسيك يا كمكي به كدام يك از مولكولهاي MHC پاسخ ميدهند ، مكانيزم خاصي وجود دارد . وقتي يك TCR به يك مولكول MHC و آنتي ژن ضميمه اش متصل ميشود ، CD 4 و CD 8 نقش خود را ايفا ميكنند . همانطور كه قبلا اشاره شد ، چون سلولهاي T كمكي در سطح خود داراي مولكولهاي CD 4 هستند ، تحت عنوان سلولهاي CD 4 هم ناميده ميشوند . و به همين صورت سلولهاي T سيتوتوكسيك هم سلولهاي CD 8 هم نام ميگيرند و اين نيز به دليل وجود مولكولهاي CD 8 است . وقتي يك گيرنده سلول T ( TCR ) به مولكول MHC متصل ميشود ، مولكولهاي CD 4 يا CD 8 هم بايد به مولكول MHC متصل شوند تا يك اتصال قوي به وجود آيد . CD 4 ؛ تنها به كلاس 2 مولكول MHC متصل ميشود ولي در مورد CD 8 با اطمينان كمتري قضاوت ميشود . ولي به نظز ميرسد كه اين مولكول به MHC كلاس 1 متصل ميشود .

پيش بردن اين تفاوت كه سلولهاي T كمكي يا سيتوتوكسيك ، كدام يك از مولكولهاي MHC را شناسايي ميكند ، سنس ( حس ) مولكول را به وجود مياورد . سلولهاي T سيتوتوكسيك سلولهاي ويرانگري هستند كه به طور مستقيم در از بين بردن آسيب يا سلولهاي آلوده به ويروس نقش دارند . مولكول MHC كلاس 1 در تمام سلولها يافت ميشود و پادگن را به اين سلولها ارائه ميكند . لذا سلولهاي T سيتوتوكسيك بايد قادر به شناختن MHC كلاس 1 باشند تا بتوانند سلولهاي آلوده را به هر تعداد و در هر جاي بدن نابود كنند .

سلولهاي T كمكي سلولهاي كمك كننده هستند و كارشان پاسخ هاي سلولهاي T سيتوتوكسيك يا سلولهاي B و يا متوقف كردن پاسخ هاي غير مقتضي قبل از پيشرفت است و اهميت انها در اين است كه سلولهاي T كمكي تنها بوسيله دسته محدودي از APC ها ( سلول هاي ارائه كننده پادگن ) فعال ميشوند . اگر حوزه وسيعي از سلولها قادر به فعال شدن باشند ، سلولهاي T ميتوانند امكان يك پاسخ ايمني غير مقتضي را فراهم آورند و اين در واكنش هاي التهابي طولاني مدت مشاهده مي شود .

تمام سلولهاي هسته دار بدن ، دسته كاملي از كروموزوم ها و ژن ها دارند و سرنوشت سلول ؛ يعني اين كه به سلول فيبروبلاست تبديل شود ، يا سلول مغزي و يا لنفوسيت به اين بستگي دارد كه كدام ژنهاي داخل سلول خاموش و يا روشن هستند . بعضي ژن ها به سلول دستور ميدهند كه به يك لنفوسيت تبديل شود و بعضي ديگر باعث تبديل سلول به سلولهاي مغزي يا ... ميشوند . گاهي اوقات ، ژنهاي نامناسب ميتوانند در سلول هاي غلط فعال ( روشن ) شوند ( مثلا در مورد سرطان ) . اگر به سلول ها تحريك درست وارد شود ، ژنهاي كلاس 2 ميتوانند فعال شوند . واكنش هاي التهابي طولاني مدت ، روش شناخته شده اي براي مطالعه بيان شدن MHC كلاس 2 در سلولهاي بافت منطقه التهابي هستند . گاهي اوقات ؛ اين اتفاق ، اتفاق مناسبي است و باعث تحريك بيشتر سلولهاي T كمكي در منطقه التهابي شده پاسخ هاي ايمني را به سلول آسيب ديده و يا عفوني تقويت ميكند . واكنش هاي التهابي طولاني مدت نشان ميدهد كه سيستم ايمني در از بين بردن برخورد هاي آنتي ژني مشكل دارد ، لذا يك كمك اضافه كه شامل بيان موضعي MHC است ، ميتواند بسيار سودمند باشد . هر چند MHC كلاس 2 ميتواند به همين ميزان فعاليت هاي غير مقتضي و نا مناسب سيستم ايمني مانند حالات خود ايمن را افزايش دهد . فعاليت هاي طولاني خود ايمني باعث تحريك بيان MHC در سلولهاي بافت سالم مي شود . به طور مثال ، التهاب فوليكول هاي مو در آلوپسي آرترا را به دليل بيان شدن MHC كلاس 2 مي دانند .

اين پيشرفت و زودتر انجام شدن بيان MHC كلاس 2 به دليل تحريك شيميايي - مولكولي توسط سلولهاي التهابي منطقه است . تا به اينجا ، ما ارتباطات بين سلول ها در انواع ارتباط فيزيكي يا ارائه پادگن يا فعالسازي سلولهاي ايمني از طريق گيرنده هاي سطحي را مطالعه كرديم . هر چند ، سيستم ايمني داراي شبكه ارتباطي از راه دوري است كه در ساخت انواع ديگري از مولكولها درگير است . انواع مختلف اين مولكولها ، در فعاليت هاي مختلف سلولهاي سيستم ايمني ، سلولهاي بافت و حتي روي عوامل بيماريزا نقش دارند . اين مولكولها را سايتوكين ها ( سيتوكين ها ) مي نامند .