كلرآمفنيكل

كلرآمفنيكل يك آنتي بيوتيك است كه در ابتدا از باكتري استرپتومايسس ونزوئلا بدست آمد ، ولي امروزه اين آنتي بيوتيك بصورت مصنوعي و به شكل Chloramphenicole ، Chloramphenicole Succinate و يا Chloramphenicole palmitate ساخته مي شود . اين آنتي بيوتيك عليه طيف وسيعي از ميكروارگانيسم ها موثر است ، اما بدليل عوارض جانبي شديدي كه در انسان ايجاد مي كند (مانند آسيب به مغر استخوان و ايجاد آنمي هاي آپلاستيك) معمولا ً از آن تنها در عفونتهاي شديد و خطرناك (مانند حصبه) استفاده مي شود . از اين آنتي بيوتيك در تهيه قطره و پمادهاي چشمي جهت درمان كانژكتويت نيز استفاده مي شود .

كلرآمفنيكل پالميتات در دستگاه گوارش هيدروليز شده و به كلرآفمنيكل تبديل مي شود . اما كلرآفمنيكل سديم سوكسينات در شرايط طبيعي موجود زنده هيدروليز مي شود و سپس به كلرآمقنيكل تبديل مي شود . كلرآمفنيكل به اشكال كپسول ، تزريقي ، محلول هاي چشمي ، پمادهاي چشمي ، پمادهاي موضعي و يا محلول هاي گوش وجود دارد . البته امروزه بدليل قابليت مسموميت زايي اين دارو و وجود آنتي بيوتيك هاي ايمن تر ، استفاده از اين دارو محدود شده است . اين دارو در سال 1950 به تاييد FDA رسيده است .

مكانيزم عملكرد دارو و مقاومت هاي ايجاد شده عليه آن

مكانيزم اثر اين آنتي بيوتيك ، از طريق جلوگيري از رشد باكتري است و اين عمل را با متصل شدن به ريبوزوم و جلوگيري از انجام پروتئين سازي باكتري انجام مي دهد . كلرآمفنيكل بيشتر حالت باكتريواستاتيك دارد ، اما در صورتي كه دوزهاي بالايي از آن استفاده شود ، مي تواند عليه برخي باكتريهاي حساس تر مانند Haemophilus Influenza و S.pneumoniae حالت باكتريوسيد داشته باشد . به نظر مي رسد كه اين آنتي بيوتيك از طريق ممانعت از توليد پروتئين توسط باكتريها عمل مي كند . كلرآمفنيكل ، به زير واحد s50 ريبوزوم باكتريها متصل شده و از تشكيل باند هاي پپتيدي جلوگيري به عمل مي آورد . همچنين اين دارو با تاثير بر روي زير واحد s70 ريبوزوم ميتوكندريها باعث جلوگيري از ساخته شدن پروتئين هاي ميتوكندريايي چه در سلولهاي باكتريايي و چه در سلولهاي پستانداران مي شود . به همين دليل ، استفاده از اين دارو مي تواند پروتئين سازي را در سلولهايي كه تكثير سريعي دارند مختل كند . از اين دسته سلولها مي توان گلبولهاي قرمز پستانداران را نام برد . لذا افت فعاليت مغز استخوان در پي استفاده از اين دارو را مي توان از اين طريق توجيه نمود .

مقاومت در برابر كلرآمفنيكل ، از طريق ژن Cat-gene انجام مي شود . اين ژن وظيفة كد كردن آنزيمي به نام كلرآمفنيكل استيل ترانسفراز را به عهده دارد . اين آنزيم قادر است كلرآمفنيكل را از طريق اتصال دادن يك يا دو گروه استيل به آنتي بيوتيك غير قعال كند و اين كار را از طريق جايگزيني استيل موجود در Acetyl-S-Co enzyme A بجاي گروه هاي هيدروكسيل كلرآمفنيكل انجام مي دهد . در پي استيله شدن كلرآمفنيكل ، اين دارو ديگر نمي تواند به ريبوزوم متصل شود و از اين طريق باكتري در برابر اين آنتي بيوتيك مقاوم مي شود .

كلرآمفنيكل يك آنتي بيوتيك وسيع الطيف قوي است . اين آنتي بيوتيك عليه طيف وسيعي از باكتريهاي گرام مثبت و گرام منفي ، بسياري از باكتريهاي بي هوازي ، كلاميديا و ريكتزيا موثر است ؛ اما عليه قارچها بي تاثير است . در شرايط آزمايشگاهي ، غلظت هاي دارو به ميزان 1/0 تا mg/ml 20 عموما ً در مقابل سويه هاي حساس موثر است . با توجه به اين كه مسموميت هماتولوژيك اين دارو با دوز رابطه مستقيمي دارد ، لذا استفاده از دارو در مقادير بيش از mg/ml 25 فايده اي ندارد .

فارماكوكينتيك

كلرآمفنيكل در شكل آزاد بسرعت توسط دستگاه گوارش جذب مي شود . بصورتي كه در پي استفاده از يك تك دوز 1 گرمي دارو به شكل خوراكي ، پس از يك تا سه ساعت ، غلظت دارو در پلاسماي خون به   mg/ml 11 خواهد رسيد . در صورت استفاده از دارو به شكل مكرر غلظت دارو بيشتر نيز خواهد شد . در استفاده خوراكي از Chloramphenicole palmitate ، غلظت دارو در خون مي تواند متغير باشد ؛ چرا كه ميزان هيدروليز دارو در دستگاه گوارش متفاوت است . به همين شكل در پي استفاده از C.Sodium succinate به صورت وريدي ، ميزان هيدروليز دارو متغير است . ميزان زيست دستيابي C.sodium succinate با ميزان عملكرد كليه نيز زابطة مستقيمي دارد .

كلرآمفنيكل در اغلب بافتها و مايعات بدن بطور وسيعي منتشر مي شود . بصورتي كه بيشترين غلظت دارو در كبد و كليه خواهد بود و %60 دارو هم با پروتئين هاي پلاسما باند مي شود . كم بودن وزن مولكولي اين دارو و اين كه كمتر با پروتئين ها باند مي شود ، به اين دارو اجازه مي دهد تا دارو در مايع CSF (بخصوص در بيماراني كه دچار التهاب پرده هاي مننژ هستند) غلظت نسبتا ً بالايي پيدا كند .

در افراد بالغي كه عملكرد كبد و كليه در آنها بطور طبيعي انجام شود ، نيمه عمر اين دارو بين 5/1 تا 4/1 ساعت خواهد بود . در پي تزريق وريدي كلرآمفنيكل سوكسينات در بيماراني كه دچار مشكلات كليوي هستند ، غلظت دارو در پلاسما افزايش خواهد يافت كه اين حالت احتمالا ً بدليل كمتر بودن دفع استر سوكسينات است . در بيماراني كه دچار مشكلات كبدي هستند نيز ميزان دارو در خون افزايش مي يابد . نوزادان نارس و تازه به دنيا آمده ، سيستم ايمني ضعيفي دارند ، لذا قادر نيستند كلرآمفنيكل را بطور كافي دفع كنند .

كلرآمفنيكل توسط آنزيم كبدي گلوكونيل ترانسفراز غير فعال مي شود . در بيماراني كه فعاليت كبدي و كليوي سالمي دارند ، حدودا ً بين 5 تا 15 درصد دارو بدون تغيير شكل و در طي فيلتراسيون گلومرولي وارد ادرار مي شود و باقيمانده دارو از طريق ترشحات توبولار دفع شده و اكثر آن بصورت متابوليت هاي غير فعال دفع مي شود . در استفاده از دارو به شكل تزريقي ، ميزان بيشتري از دارو (حدودا ً 30 درصد) بصورت تغيير نيافته دفع مي شود ، اما اين حالت نيز در بين كودكان و نوزادان متفاوت است . در پي استفاده از دارو به شكل خوراكي ، ميزان كمي از دارو بدون تغيير در صفرا و مدفوع دفع مي شود .

موارد منع مصرف

بدليل قابليت سمي كلرآمفنيكل ، نبايد در عفونت هاي كوچك از دارو به شكل سيستميك استفاده كرد . اغلب فوائد درماني كمتر از خطرهاي ناشي از استفاده از اين دارو است . تجويز كلرآمفنيكل بايد در ظرايطي انجام شو كه امكانات اختصاصي براي كنترل دوز دارو در سرم بيمار وجود داشته باشد . غلظت دارو در سرم بيمار و پاسخ بيمار به دارو اغلب قابل پيش بيني نيست . در تمام بيماراني كه كلرآمفنيكل در آنها بصورت سيستميك استفاده مي شود ، بايستي غلظت دارو در پلاسما كنترل شود . در افرادي كه نسبت به دارو واكنش سمي (Toxix reaction) دارند ، نبايد از كلرآمفنيكل استفاده شود ؛ چرا كه اين كار سبب واكنش هاي مرگ باري خواهد شد .

كلرآمفنيكل قادر است كه از جفت عبور كند ، لذا بايد در مورد مصرف آن در افراد آبستن بسيار احتياط كرد . اين دارو را نبايد در نزديكي زايمان و يا در حين زايمان تجويز نمود ، چرا كه اين كار سبب بروز سندرم كودك خاكستري (Gray baby) و سركوب فعاليت مغز استخوان در نوزاد خواهد شد .

مصرف كلرآمفنيكل در كودكان نيز بايستي با احتياط صورت گيرد . در نوزادان نارس و يا تازه به دنيا آمده ، سيستم فعاليت كبدي به صورتي است كه نوزاد قادر به كونژوگه كردن و يا دفع دارو نيست . اين حالت سبب بروز سندرم كودك خاكستري مي شود كه با علائمي مانند عدم تغذيه ، استاع شكم به همراه (و يا بدون) علائم ديگري مانند استفراغ ، سيانوز كم رنگ بصورت پيش رونده و كولپس اعصاب محرك رگ ها (اعصاب وازوموتور) كه گاهي با تنفس نامنظم نيز همراه است مشخص مي شود . اين سندرم مي تواند در عرض چند ساعت سبب مرگ نوزاد شود . اين حالت مي تواند در نوزادان و در كودكاني كه كمتر از دو سال سن دارند بروز كند ، ولي اغلب موارد در پي استفاده از دارو در 48 ساعت اول زندگي نوزاد به وقوع مي پيوندد . به محض مشاهده اولين علائم سندرم ، استفاده از دارو بايستي قطع شود و تنها در اين صورت است كه مي توان به بهبود وضع نوزاد اميدوار بود . استفاده از تركيبات دارويي چشمي در نوزادان و ايمن بودن اين فراورده هاي دارويي در نوزادان تا به حال مورد بررسي قرار نگرفته است .

كلرآمفنيكل نبايد در مادران شيرده مورد استفاده قرار گيرد ، چرا كه اين دارو از طريق شير نيز دفع مي شود و مي تواند از اين طريق سبب سركوب فعاليت مغز استخوان در كودكان شيرخوار شود .

استفاده از اين دارو بايد در افرادي كه دچار مشكلات كبدي و كليوي هستند و در افرادي كه دچار نقص در آنزيم گلوكز-6 فسفات دهيدروژناز (G6PD deficiency) هستند نيز با احتياط انجام شود . كلرآمفنيكل و متابوليت هاي آن غالبا ً از طريق ادرار دفع مي شوند . شكلي از سندرم كودك خاكستري غالبا ً در افراد بالغ نيز بروز مي كند و افرادي كه دچار نقص كبدي هستند ، بيش از همه در خطر ابتلا به اين حالت مي باشند .

استفاده از كلرآمفنيكل در افرادي كه دچار توقف فعاليت مغز استخوان هستند نيز بايستي با احتياط صورت گيرد . كلرآمفنيكل مي تواند سبب توقف وابسته به دوز فعاليت مغز استخوان و آنمي آپلاستيك ايديوسنكراتيك شود . در افرادي كه تحت درمان با داروهاي سايتوتوكسيك و يا اشعه درماني قرار گرفته اند نيز بايستي پيش از استفاده از دارو خطرات و فوائد ناشي از دارو را در نظر بگيريم .

استفاده از دارو در افرايد كه دچار پورفيرياي متناوب هستند نيز مي تواند سبب بروز پورفيريا شود . لذا مصرف اين دارو در اين بيماران نيز بايستي با احتياط صورت گيرد .

مصرف كلرآمفنيكل در افرادي كه دچار مشكلات دنداني هستند هم بايد با احتياط صورت گيرد . كلرآمفنيكل سبب سركوب عضلات (myelosuppresion) شده و اين حالت مي تواند توسط عفونت ها نيز تشديد شود . لذا بايد پيش از استفاده از اين دارو ، ئضعيت عملكردي دندانها نيز كنترل شود و يا تا رسيدن تعداد سلولهاي خوني به حد طبيعي ، درمان به تعويق بيفتد .

مصرف پمادهاي چشمي و موضعي كلرآمفنيكل نبايد بطور مداوم انجام شود . چرا كه اين كار سبب افزايش رشد ارگانيسم هاي مقاوم به اين دارو مانند قارچها مي شود . لذا در صورت بروز عفونت هايي از اين دست ، بايستي مصرف دارو قطع شود .

مصرف كلرآمفنيكل نبايد بصورت طولاني مدت و يا متناوب انجام گيرد ، چرا كه اين حالت سبب مي شود تا دارو به صورت سيستميك جذب شده و سبب هايپوپلازي مغز استخوان ، كم خوني آپلاستيك و حتي مرگ شود . مسموميت با اين دارو در پي استفاده از فراورده هاي چشمي دارو نيز گزارش شده است .

تاثير متقابل دارو بر داروهاي ديگر

به نظر مي رسد كه كلرآمفنيكل سبب ممانعت از متابوليسم كبدي Tulbutamide و Chlorpropamide مي شود . تاثير كلرآمفنيكل بر روي ساير عملكردها و يا فارماكوكينتيك سولفونيل اوره آز هاي خوراكي ديگر مشخص نيست .

مصرف همزمان كلرآمفنيكل با داروهاي ضد انعقاد خون مانند دايكومارول و وارفارين مي تواند سبب تداخل دارو در متابوليسم كبدي ضد انعقادها شده و سبب بروز هايپوپروتئينمي شود .

كلرآمفنيكل قادر است از فعاليت سيستم آنزيمي سيتوكروم P-450 ممانعت كرده و از متابوليسم كبدي فنوباربيتال و فني توئين جلوگيري به عمل آورد . در صورتي كه ميزان فنوباربيتال ها به ميزان كمي بالا رود ، مسموميت با فني توئين بروز خواهد كرد . به علاوه ، مصرف كلرآمفنيكل با فنوباربيتال ها ، فني توئين و يا ريفامپين قادر است غلظت كلرآمفنيكل را در خون كم كند ؛ چرا كه اين داروها (فنوباربيتال ها ، فني توئين و يا ريفامپين) سبب تحريك آنزيم هاي ميكروزومايد كبدي مي شوند و اين آنزيم ها سبب متابوليسم كلرآمفنيكل مي شوند .

كلرآمفنيكل قادر است تا پاسخ بدن در مقابل سيانوكوبالامين (ويتامين B12) كه سبب خونسازي مي شود را تحت تاثير قرار دهد . مصرفكلرآمفنيكل به همراه نمك هاي آهن و يا اسيد فوليك و ويتامين B9 قادر است پاسخ هماتولوژيك را تحت تاثير قرار دهد . كلرآمفنيكل به خصوص در صورتي كه غلظتش در خون از mg/ml 25 بالاتر رود ، قادر است از فعاليت گلبولهاي قرمز جلوگيري كند .

تاثير باكتري كشي (باكتريوسيدال) پني سيلين ، سفالوسپورين ها و آمينوگليكوزيدها مي تواند تحت تاثير فعاليت باكتريواستاتيك كلرآمفنيكل قرار گيرد . در هنگامي كه يك پاسخ باكتريوسيدال سريع مد نظر ما است (مانند مننژيت) ، استفاده همزمان كلرآمفنيكل همراه با هيچ يك از اين داروها توصيه نمي شود .

كلرآمفنيكل مي تواند تاثير داروهاي ضد بارداري كه به صورت خوراكي استفاده شده و حاوي استروژن هستند را كاهش دهد . اين عمل از دو راه قابل انجام است : 1 - از طريق افزايش متابوليسم استروژن و 2 - از طريق كاهش جذب استروژن (در پي تغيير فلور دستگاه گوارش) .

در بيماراني كه از irbesartan استفاده مي كنند ، بايستي استفاده از داروهايي كه در ظرايط آزمايشگاهي مانع از فعاليت ايزوآنزيم سيتوكروم CYP2C9 مي شوند تا زماني كه اطلاعات كافي از تاثير اين داروها بر يكديگر بدست آيد ، با احتياط انجام شود . (مانند فني توئين و S-وارفارين) .

irbesartan يك سوبسترا از ايزوآنزيم CYP2C9 است . يكي از داروهايي كه در شرايط آزمايشگاهي مانع از فعاليت ايزوآنزيم هاي CYP2C9مي شوند ، كلرآمفنيكل است . تا به حال ، اطلاعات كاملي درباره چگونگي تاثير متقابل بين irbesartan و ممانعت كننده هاي متابوليسم CYP2C9 بدست نيامده است .

در هنگام مصرف داروهايي كه تاثير مشخصي بر روي دفع صفراوي گلوكورونيداسيون و يا بتاگلوكورونيداسيون روده اي دارند (مانند كلرآمفنيكل) ، بايستي از Entacapone استفاده نمود . در صورت استفاده مداوم از اين قبيل داروها ، دفع صفراوي Entacapone كاهش مي يابد .

واكنش هاي مضر

سندرم كودك خاكستري يك واكنش مضر است كه در نوزادان نارس و يا تازه به دنيا آمده ديده مي شود . به نظر مي رسد كه در اين نوزادان ، سيستم فعاليت كبدي قادر به كونژوگه و يا دفع كردن دارو نيست . علائم اين سندرم عبارتند از قطع تغذيه نوزاد ، اتساع شكم و همراه (و يا بدون) علائمي ديگر مانند استفراغ ، سيانوز كم رنگ پيش رونده و كولپس اعصاب حركتي رگها كه گاهي با تنفس نامنظم نيز همراه مي شود . اين سندرم مي تواند در عرض چند ساعت سبب مرگ شود . كودكان تا سن 2 سالگي در معرض خظر اين سندرم قرار دارند . اگرچه اغلب موارد ، در پي استفاده از دارو در 48 ساعت اول زندگي نوزاد بوده است . لذا در صورت مشاهده اولين علائم مسموميت با كلرآمفنيكل ، مصرف دارو بايستي قطع شود و تنها از اين راه مي توان به بهبود وضعيت نوزاد اميدوار بود .

آنمي آپلاستيك ، آنمي هاپوپلاستيك ، ترومبوسيتوپني ، پن سيتوپني (Pancytopenia) و گرانولوسيتوپنيا از جمله عوارضي هستند كه همگي در پي استفاده كوتاه مدت و يا بلند مدت از كلرآمفنيكل ايجاد مي شوند و بروز همگي آنها بدليل سركوب فعاليت مغر استخوان است . آثار سمي دارو در مغر استخوان مي تواند وابسته به دوز و يا غير وابسته به دوز باشد . آسيب غير قابل برگشت به مغز استخوان سبب بروز آنمي آپلاستيك مي شود كه سبب بروز مرگ و مير به ميزان بالايي خواهد شد . اين نوع آپلازي و يا هايپوپلازي مي تواند تا ماهها پس از قطع مصرف دارو نيز ادامه داشته باشد و يا حتي پس از مصرف يك تك دوز از دارو نيز ايجاد شود . دپرسيون قابل برگشت مغز استخوان معمولا ً وابسته به دوز است و معمولا ً با علائمي مانند كم خوني ، رتيكولوسيتوپني ، لوكوپني و يا ترومبوسيتوپني ميخص مي شود . به نظر مي رسد كه وقتي غلظت دارو در خون از mg/ml 25 بالاتر رود ، آثار سمي دارو در مغز استخوان بيشتر بروز خواهد كرد . در موارد نادري ، پس از استفاده موضعي از اين دارو به شكل مداوم (به مدت ماهها و يا سالها) و يا متناوب (چندين ماه يا چندين سال) ، آنمي هاي آپلاستيك بروز كرده است . به همين دليل بايد پيش از مصرف كلرآمفنيكل ، بيماران را از نظر هماتوكريت و آهن خون مورد بررسي قرار دهيم .

التهاب چشم (كه مي تواند سبب بروز كوري شود) و يا التهاب بافت هاي اطرافي آن ، مي تواند در پي درمان با دوزهاي بالا از كلرآمفنيكل باشد و در اين موارد بايد مصرف دارو سريعا ً قطع شود . ديگر واكنش هاي مضر اين دارو عبارتند از سردرد ، افسردگي خفيف ، گيجي و هذيان گويي . اما اغلب اين علائم بصورت خفيف و ملايم ديده مي شوند . لذا بايد بيماران از نظر آسيب شناسي نيز مورد بررسي قرار گيرند .

عوارض گوارشي استفاده از اين دارو اغلب از همة عوارض ديگر كمتر است . اما به هر حال استفاده از اين دارو مي تواند سبب بروز تهوع ، استفراغ ، اسهال ، dysgeusia ، گلوتيس ، التهاب دهان ، خارش مقعد و يا آنتروكوليت شود . در موقع مشاهدة عوارض جانبي گوارشي بايد به آنها دقت نمود ؛ چرا كه اين عوارض مي توانند نشان دهندة ساير عوارض جانبي نيز باشند .

جوش هاي ماكولوپاپولار و كهير ، از ديگر علائمي هستند كه مي توانند در پي استفاده از دارو به شكل سيستميك و يا موضعي بروز كنند . استفاده از دارو به شكل موضعي مي تواند سبب خارش و يا قرمز شدن محل ، درماتيت وزيكولار و يا جوش هاي ماكولوپاپولار شود و در صورت مشاهدة اين علائم ، مصرف دارو بايستي قطع شود . قرمزي موقت و يا خارش چشم ، از علائمي هستند كه در صورت استفاده از دارو به شكل چشمي بروز خواهد كرد . اما در هر حال استفاده از دارو نبايد بصورت طولاني مدت و يا مكرر انجام شود . پمادهاي چشمي كلرآمفنيكل مي تواند سبب به تاخير افتادن روند جراحات قرنيه شوند .

عارضة نفريت بينابيني (Interstitial Nephritis) نيز مورد ديگري است كه مي تواند در موارد كمي ، پس از استفاده از اين دارو ، و بدليل ايجاد ازدياد حساسيت بروز كند .

از اين دارو در موارد متناوب براي درمان حصبه ، برخي موارد مننژيت و عفونتهاي ريكتزيايي مانند Rocky mountain spotted fever و تيفوس استفاده مي شود . از اين دارو در تحقيقات زيستي و به منظور بررسي پروتئين سازينيز استفاده مي شود . يكي از نام هاي تجاري كلرآمفنيكل ، Chloromycetin است .